PNAS：热点信号通路的新型相互作用

脊椎动物体内的信号通路，能够通过相互作用，形成机体内的多种组成部分。在牙齿、心脏瓣膜和大脑的形成过程中，就存在Notch和BMP（骨形态发生蛋白）通路的密切交流。

Stowers医学研究所Ting Xie博士领导的一项新研究，揭示了Notch和BMP信号通路的新型作用方式，在这一机制中Notch起着主导作用。这项研究向人们展示，Notch蛋白家族的Notch2通过保证BMP信号传导，来塑造眼部结构（睫状体CB）的机制。文章发表在本周的PNAS杂志上。

脊椎动物的睫状体位于晶状体周围，负责视觉所需的两项基本任务。睫状体中的小肌肉能够调节晶状体，此外睫状体还能够分泌眼房水来维持正确的眼压。眼压过大是青光眼的一个风险因子，因此了解睫状体的形成非常关键。Ting Xie博士希望能够利用视网膜前体细胞，来治疗青光眼或黄斑变性等疾病。不过这需要先在分子水平上理解相关眼病。

此前人们知道，当形成CB的细胞在胚胎中出现后，BMP信号就会驱动形态发生，最终生成相应的结构。“之前的研究显示，Notch2受体在小鼠眼部发育时表达，”文章的共同第一作者，Chris Tanzie博士说。“但人们并不了解它的确切功能，也不清楚指导CB形态发生的信号通路。”

研究团队对小鼠进行了特异性的基因敲除，使形成CB的细胞缺乏Notch2基因。正常新生小鼠会在出生后七天，形成代表CB的一系列折叠。但这些基因敲除小鼠体内，完全没有出现相应的折叠，说明Notch2是CB形成所必须的。

此外，在正常小鼠表达Notch2的CB细胞附近，还会同时表达活化Notch2的Jagged-1蛋白。研究人员惊讶的发现，敲除小鼠的Jagged-1，也会使其丧失CB折叠结构。他们认为，驱使CB形成的Notch2是由Jagged1启动的。

研究人员对Notch2缺陷型小鼠进行了深入的生化和芯片分析，将正常眼部细胞与缺乏Notch2的细胞进行了比较。研究显示，缺陷型细胞丧失了BMP信号，而且两个抑制BMP的蛋白增多。

“Notch2缺乏导致BMP抑制子上调，这展现了二者的新作用方式。” Xie 说。“此前人们发现，Notch和BMP往往通过转录因子进行合作调节。而我们的研究显示，Notch2通过抑制干扰BMP的蛋白，来保证BMP的信号传导。”

“这项研究揭示了Notch和BMP通路间的新关联，这一机制与青光眼的发病机理有关，” 文章的共同第一作者Yi Zhou说。“此外，Jagged-1和Notch2的突变还涉及了人类遗传疾病，Alagille 综合症。”Alagille 综合症是一种遗传性的儿童疾病，会引起肝脏、心脏和骨骼等器官的缺陷。