mRNA缺陷也能导致神经退行性病变

知道你可能将一个智力迟钝基因缺陷传递给后代，这已经够糟糕了。但脆性X染色体综合症前突变携带者还有更多的麻烦事：他们神经肌肉退化的风险也很高。现在一项新研究阐明了个中原因。

    脆性X染色体综合症是最常见的遗传性智力迟钝，患者缺失一种叫做FMR1的蛋白，这是因为编码FMR1的基因附着了一段多余的DNA。碱基CGG有200多个重复序列，而正常人只有不超过60个重复。而前突变携带者是指重复序列数介于二者之间的携带者。最近，临床医生已经发现，一些前突变携带者发生随年龄恶化的肌肉退化，这种症状与神经肌肉疾病类似，但医生不知道为什么会这样。

    艾默利大学的Stephen Warren和他的同事怀疑，神经退行是由作为蛋白质翻译模板的信使RNA引起的。他们注意到，肌肉神经脆性X染色体综合症病人的肌肉神经不会退行，他们的FMR1基因很长，从不会产生信使RNA。而含有60 到 200个CGG重复的前突变携带者可以产生FMR1信使mRNA，但不会合成蛋白质。为确定前突变携带者的信使RNA是否对神经元造成了大破坏，Warren的研究小组决定研究果蝇的视网膜，许多研究人员都将果蝇视网膜作为研究神经退行的模型。

    研究小组组装出分别含有零、60和 90个CGG重复的FMR1 mRNAs，但这些mRNAs不能表达蛋白。研究人员在过量表达FMR1 mRNAs的果蝇视网膜中发现，CGG重复越长，视网膜神经元的退行越严重。而在携带更多CGG重复序列的果蝇中，神经元随年龄死亡的速度加快。Warren的研究小组将他们的发现发表在2003年8月28日期的《神经元》杂志上。另一组实验表明，错误是在mRNA在神经元内产生蛋白质时发生的，也许蛋白质太长、粘性太大了。当研究小组令果蝇过量表达一种清除畸形蛋白的清道夫蛋白时，神经退行停止了。

    这一发现强有力地说明，前突变携带者出现的神经退行性病变是由于mRNA缺陷导致的，贝勒医学院的神经遗传学家Huda Zoghbi称。令我们大吃一惊的是，mRNA显然是与蛋白质“共谋”此事的。虽然这些蛋白的身份还不知道，但识别出这些蛋白质将会促进我们对其它神经退行性疾病的了解，她补充说。