【求助】DNA 甲基化为什么能抑制基因表达

字体: 小中大 | 打印发表于: 2013-12-20 20:47 作者: ssonglikihi 来源: 分析测试百科网

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都知道DNA甲基化能抑制基因表达，但是为什么？

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市井小民 (2013-12-20 20:48:05)

DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

比如：甲基化会促使异染色质化，DNA构象改变（如Z型-B型之间的转变）。更深一层的机理应该是甲基的引入使得分子内或分子间的非共价键重新分配等，这样也会影响DNA与转录因子的结合等等。
市井小民 (2013-12-20 20:48:31)

结构基因含有很多CpG 结构, 2CpG 和2GPC 中两个胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化, 且两个甲基集团在DNA 双链大沟中呈特定三维结构。基因组中60%～ 90% 的CpG 都被甲基化, 未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛, 位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。有实验证明超甲基化阻遏转录的进行。DNA 甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化, 使DNA 失去核酶ö限制性内切酶的切割位点, 以及DNA 酶的敏感位点, 使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。
changlhsyo (2013-12-20 20:49:32)

补充几点:

1,蛋白特异结合DNA的化学基础是DNA结合蛋白能够识别DNA双螺旋大沟中的氢键信息.5mC的甲基正好位于大沟中.因此,它的存在可能会干扰转录因子对碱基序列的识别,从而抑制基因表达.

2.细胞中存在甲基结合蛋白MBD.当CG岛中的C被甲基化后,能够与MBD结合,同时MBD招募来组蛋白去乙酰化酶,使得组蛋白去乙酰化,从而导致异染色质化,阻碍转录因子及RNA聚合酶与DNA的结合.

3.更多细节,请多看文献.学无止境!

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ssonglikihi (2013-12-20 20:49:49)

恩，很详细了！！！！！！！！
ssonglikihi (2013-12-20 20:50:10)

在我的了解中HDAC不是这样发挥作用的

它是抑制DNMT1表达的
ssonglikihi (2013-12-20 20:51:12)

刚才没把图贴上

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changlhsyo (2013-12-20 20:51:37)

HDAC对基因表达的抑制是广谱性的，在某些情况下，它当然也能抑制DNMT1的表达。所以你说的HDAC抑制DNMT1表达只是HDAC抑制基因表达的一个特例。HDAC即组蛋白去乙酰化酶，我们知道组蛋白的乙酰化能使染色体结构松散，从而促进基因表达，因此去乙酰化就能起到相反作用，即抑制基因表达。甲基化位点能募集MBD，而MBD募集HDAC,这是甲基化抑制基因表达的一个策略。

在你提供的模型中,HDAC可能是做为绝缘子,而非去乙酰化来抑制表达,但毕竟只是一个特例而已.
ssonglikihi (2013-12-20 20:51:50)

我的意思中从你的模型中可以看出甲基化抑制基因表达是通过HDAC起作用的，而我提供的模型却显示dnmt1表达受到HDAC的抑制，从而减少甲基化，这两个是否有矛盾呢？
changlhsyo (2013-12-20 20:52:05)

当然不会有矛盾. 你需要看清楚的是,你所提供的模型,HDAC的抑制作用是细胞周期依赖性的.DNMT1的作用是完成DNA复制后的半甲基化,它的作用主要发生在S期.因此,DNMT1需要在late G1期及S期表达. 但是,在漫长的G0/G1期,DNMT1是没有作用的,所以它的表达需要被抑制.
966735obeng (2013-12-20 20:53:50)

这两个图并不矛盾，因为

1，甲基化抑制基因表达并不单单是通过招募HDAC起作用，还通过阻遏转录因子与DNA链的结合来起作用。

2，DNA的甲基化整体上是稳定的，短期内不会发生大的变化。DNMT1的作用是维持细胞分裂过程中已有的甲基化模式，就是在与母链互补的新和成链上的对应CG位点加上甲基。在细胞分裂的S期，DNMT1能够表达，并维持DNA的甲基化，而并不能产生新生（De Novo）的甲基化。而在细胞分裂的静止期，并不需要DNMT1的作用。

3，DNMT1 这个基因我没有搜索到在启动子区有CpG岛

4，有些文献认为，其实DNA的甲基化与转录抑制之间并不是直接的因果关系，甚至可能是基因沉默的标记，而非原因。
ssonglikihi (2013-12-20 20:54:05)

谢谢你们的回答，那篇图的文献我也没找到，是一同学给我的这张图。找到一定发给你们

最近还在关注组蛋白修饰以及和DNA甲基化关系，似乎组蛋白修饰是更重要的表观修饰，大家一块交流
changlhsyo (2013-12-20 20:54:25)

事实上,组蛋白修饰比DNA甲基化修饰要研究的清楚的多. 虽然组蛋白修饰的研究要比DNA修饰出现的晚,但是chip on chip这一强大的研究手段使组蛋白修饰的研究要便捷的多.

组蛋白修饰以及和DNA甲基化关系,已经有很多文献报道.下面介绍一篇

Fouse, S. D., Y. Shen, et al. (2008). "Promoter CpG methylation contributes to ES cell gene regulation in parallel with Oct4/Nanog, PcG complex, and histone H3 K4/K27 trimethylation." Cell Stem Cell 2(2): 160-9.
ssonglikihi (2013-12-20 20:55:08)

组蛋白修饰怎样遗传？

都知道甲基化怎样遗传和去除，而组蛋白修饰是怎样遗传的？它是怎样随环境变化的？在个体发育中是否出现像甲基化这种擦除再修饰？

这三个问题确实有挑战性
changlhsyo (2013-12-20 20:55:26)

你的问题很好。

你说的这三个问题，目前已经有了部分答案，具体细节就不在这里赘述了.

"组蛋白修饰是怎样遗传的"请参看沃森主编的《基因的分子生物学》及相关综述；

后面两个问题请自己查阅相关文献。提供一篇供参考：

Katz, D. J., T. M. Edwards, et al. (2009). "A C. elegans LSD1 demethylase contributes to germline immortality by reprogramming epigenetic memory." Cell 137(2): 308-20.
966735obeng (2013-12-20 20:56:12)

DNA甲基化能抑制基因表达

直接方式是指DNA甲基化促进染色质凝聚，形成包装紧密的异染色质，阻止了转录因子(如 CTCF、E2F2等)与识别位点结合，干扰转录发生，但该种机制不具有普遍性，其原因是并非所有转录因子结合的DNA序列都含有CpG二核苷酸

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966735obeng (2013-12-20 20:56:49)

间接方式是指甲基化CpG与甲基化CpG结合蛋白家族(MeCPs) 结合后 ,募集其他转录共抑制子(如HDACs、HMTs、mSin3A以及 DNMTs等)，在甲基化位点形成紧密包装的染色质结构，阻止转录因子接近调控元件形成转录复合物，同时对组蛋白进行脱乙酰基或甲基化修饰，染色质构象发生变化，这种作用方式可能是抑制基因转录的主要途径。

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966735obeng (2013-12-20 20:57:18)

甲基 CpG结合蛋白家族主要有：

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966735obeng (2013-12-20 20:57:48)

MeCP2 转录抑制作用

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966735obeng (2013-12-20 20:58:21)

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MBD1 转录抑制作用
966735obeng (2013-12-20 20:58:59)

MBD2 转录抑制作用

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