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Oxidative Stress and Cancer: A -Catenin Convergence【讨论帖】翻译的文章 请大家指正
The Wnt signaling pathway often seems indefatigable, acting at numerous times and places throughout both invertebrate and vertebrate development. Its influence is broad, directing processes as diverse as body axis formation, organogenesis, cell migration, and stem cell proliferation (1, 2).When Wnt ligands activate cell surface receptors, the proteolytic destruction of a remarkable cytoplasmic protein called -catenin is halted. This key mediator of Wnt signaling is then free to move to the nucleus where it binds to and converts a family of transcriptional repressors called T cell factors (TCFs) into activators of gene expression (1, 2).Malfunction of this pathway can result in the abnormal stabilization of -catenin, a key causative step in some of the most common and deadly forms of cancer, including colon carcinoma and melanoma (2).Intriguingly, -catenin is thought to influence the metastatic potential of tumor cells by affecting chromatin remodeling (3). It is also a key component of adherens junctions that hold epithelial cells together (1).Now a report by Essers et al. on page 1181 of this issue identifies yet another role for -catenin, providing compelling evidence that it also is a cofactor for the FOXO subfamily of winged helix transcription factors (4).FOXO family members promote mammalian cell survival by inducing cell cycle arrest and quiescence in response to oxidative stress (5-10). They also regulate longevity in model organisms (11).Thus, -catenin continues to surprise biologists with its multifarious and possibly related roles in development and cancer, and apparently in cell survival and longevity as well.
This most recent -catenin insight comes from studies of the roundworm Caenorhabditis elegans. Essers et al. astutely noticed that C. elegans mutants lacking the function of BAR-1, a -catenin homolog, exhibit defects not only in Wnt signaling but also in dauer formation. This alternative larval stage is a temporary response to unfavorable conditions such as starvation, stress, or high population density (11). It is exited when favorable growth conditions return.The route to the dauer state has received much attention recently because mutations that promote this fate in larvae also increase the life span of adult worms (11).Because the C. elegans FOXO family member DAF-16 is required for both dauer development and normal longevity, Essers et al. asked whether BAR-1/ -catenin is required for DAF-16/FOXO function. Like mammalian FOXO family members, DAF-16 is negatively regulated by an insulin-like receptor called DAF-2.When activated, this receptor triggers a signaling cascade that keeps DAF-16 out of the nucleus. Loss of DAF-2 function thus activates DAF-16, launching the dauer fate and increased longevity (11). Essers et al. found that this scenario requires BAR-1/ -catenin. Furthermore, overexpression of BAR-1/ -catenin promotes dauer fate in a manner that depends on DAF-16/FOXO.Loss of BAR-1/ -catenin function, like loss of DAF-16/FOXO, shortens life span. These genetic studies demonstrate that BAR-1/ -catenin is required for DAF-16/FOXO function. The authors also found that BAR-1/ -catenin binds to, and presumably augments the activity of, DAF-16/FOXO.Essers et al. further show that these -catenin functions are conserved in mammals. Expression of -catenin and FOXO4, in a mammalian cell line that lacks endogenous -catenin, increased the expression of transcriptional reporter genes beyond the levels induced by FOXO4 alone.Similarly, stabilization of endogenous -catenin in mammalian cells increased FOXO4-mediated activation of reporter genes. Finally, the two mammalian proteins potentially bind each other, as they were isolated in a complex from mammalian cells.
An overview of -catenin-dependent regulation of cell proliferation versus cell quiescence. -catenin interacts with FOXO transcription factors to promote exit from the cell cycle and entry into quiescence. Oxidative stress activates this function of FOXO, while insulin signaling inhibits it. -catenin also promotes cell proliferation through its interactions with TCF transcription factors (1, 2). These two opposing functions of -catenin may influence cancer progression and might be manipulated as a therapeutic approach.
Both DAF-16 and mammalian FOXO family members are activated in response to stress caused by highly reactive oxygen species (8, 9). This oxidative stress response results in increased expression of superoxide dismutase enzymes that eliminate reactive oxygen (10, 12). Interestingly, another consequence of FOXO activation in mammalian cells is cell cycle arrest and entry into quiescence. This nonproliferative state (5-7) limits damage from reactive oxygen and promotes cell survival (8, 10).Indeed, this mammalian cell cycle response may be related to dauer formation in C. elegans, as both involve physiological stasis (7). Essers et al. provide clear evidence that -catenin is required for FOXO-mediated expression of superoxide dismutases in worms and mammalian cells, as well as for FOXO-mediated cell cycle arrest in mammalian cells. It is noteworthy that -catenin therefore participates in two seemingly antagonistic processes: the conversion of TCF repressors into transcriptional activators to promote cell proliferation during development and tumorigenesis, and the activation of FOXO transcription factors to promote cellular dormance (see the figure).
These new findings raise intriguing questions about the involvement of -catenin in cancer. Although it is not clear how these opposing effects influence cancer cells, Essers et al. do find endogenous -catenin and FOXO4 in a complex in a colon carcinoma cell line.If both effects of -catenin are operative in precancerous cell lineages, perhaps subsequent mutations in other genes negate the cell cycle arrest promoted by -catenin's interaction with FOXO, thereby favoring tumor formation. Perhaps shifting the balance of -catenin's interactions with TCF and FOXO could be used to favor quiescence over proliferation. Indeed, a recent study shows that FOXO transcription factors are acetylated, and that deacetylation promotes cell cycle arrest and quiescence over programmed cell death. (8). Modifiers of TCF, FOXO, or -catenin that can shift the balance of their interactions to favor quiescence would have potential implications for cancer therapy. It is also curious that despite epidemiological evidence indicating that antioxidants lower cancer risk, these new findings suggest that activating the oxidative stress response might promote quiescence and thereby antagonize cancerous cell proliferation.Thus, the oxidative stress response may not only promote cell survival and longevity, but also may prove useful in the development of cancer therapies.
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dream2013 (2014-10-10 17:18:55)
氧化应激与癌症
——β-catenin的作用
Wnt信号通路似乎是不知疲倦的，它活跃在无脊椎和脊椎动物发育过程中的许多时候。它广泛的影响和指导着许多发育过程，如体轴的形成、器官的发生、细胞的转移和干细胞的增殖。β-catenin这种细胞质蛋白是Wnt信号通路中的关键递质。Wnt信号分子与细胞表面受体的结合可以阻断蛋白质水解酶对β-catenin的降解。随后，β-catenin自由移动到细胞核中，在那里，它与T细胞因子（TCF,一个阻遏转录的蛋白家族）结合并使之转变为基因表达的催化剂。Wnt信号系统的功能障碍可以导致β-catenin的非正常积累，而这正是诸如结肠癌、恶性黑色素瘤等常见恶性肿瘤的关键诱发因素。引人关注的是，β-catenin被认为通过作用于染色体的重构而影响肿瘤细胞的转移潜能,同时，它也是肿瘤细胞黏附性的关键因子。现在，在这期刊物的1181页，Essers et al.在其报告中指出了β-连锁蛋白所扮演的另一个角色。他通过证据有力的证明：β-连锁蛋白是FOXO翼状螺旋转录因子的转录产物。FOXO家族成员通过在氧化压力下阻断细胞周期来维持哺乳动物细胞的生存。它们在延长模式生物的寿命方面同样起着作用。这样，β-catenin在癌症的发生以及动物发育过程中扮演的多种角色及其在细胞生存和长寿中的明显作用，让生物学家们为之惊叹。
关于β-catenin的最新研究进展来自于对线虫动物门Caenorhabditis elegans.的研究。Essers et al.敏锐地发现，C. elegans的BAR-1（β-catenin的同族体）缺失的突变体在wnt信号通路以及dauer状态的形成方面存在缺陷。Dauer是一种可逆的休眠状态，是应对饥饿、压力或高种群密度等不利条件的暂时反应。当环境重新变的有利于线虫生长时，它将会离开休眠状态而复苏。最近，dauer状态的形成方式受到了广泛的关注，因为如果线虫突变体在幼虫时dauer这种生命状态被促进,那么它们成为成体后，寿命将会被延长。由于FOXO基因家族的成员DAF-16在C. elegans 的dauer状态发育以及正常的长寿中都是必须的，Essers et al.提出了一个问题——BAR-1/ -catenin在DAF-16/FOXO的正常表达和履行功能中是否是必须的？正像其它哺乳动物FOXO基因家族成员一样，DAF-16受胰岛素样受体DAF-2的负调控。当DAF-2被激活时，它就会引发一个将DAF-16保留在核外的信号级联反应。DAF-2的功能缺失可以让DAF-16进入核，引发dauer状态，从而延长细胞寿命。Essers et al.发现这种情况的发生需要BAR-1/ -catenin 的参与。而且，BAR-1/ -catenin 的过表达将使dauer进入一种依赖DAF-16/FOXO的状态。BAR-1/ -catenin的功能缺失，就像DAF-16/FOXO的缺失一样，会缩短细胞寿命。这些功能基因组学研究表明DAF-16/FOXO的正常工作需要BAR-1/ -catenin的参与 。研究者们还发现，BAR-1/ -catenin与 DAF-16/FOXO结合将可能增大后者的活性。Essers et al.的进一步研究表明， -catenin的功能在哺乳动物中是保守不变的。在缺乏内源性 -catenin的哺乳动物细胞系中， -catenin和FOXO4的共同表达对转录报道基因的表达所产生的促进作用要显著高于FOXO4的单独作用。相似的，哺乳动物细胞的内源性 -catenin 的积累会促进FOXO-4介导的报道基因活化作用。这两种哺乳动物的蛋白相互结合并协同作用，就像是哺乳动物细胞中的一个复合物一样。
DAF-16和哺乳动物FOXO家族的其它成员在由高活性氧粒子引起的应激反应中被激活。这个氧化应激反应导致了超氧化物歧化酶的表达增加，从而除去了活性氧粒子。有趣的是，哺乳动物细胞中FOXO活化的另一个结果是细胞周期停滞并进入静止状态。在这个静止阶段中，活性氧粒子造成的损伤被减小，细胞的生存得以维持。这个发生在哺乳动物细胞周期中的反应可能与C. elegans中dauer状态的形成有关，因为它们都引起了生理停滞。Essers et al. 提供了清晰的证据证明，无论是蠕虫及哺乳动物细胞中FOXO介导的超氧化物歧化酶的表达，还是哺乳动物细胞中FOXO介导的细胞周期停滞，都需要 -catenin的参与。这样一来，我们应注意到， -catenin 参与了两个反向的过程——在发育和肿瘤发生过程中与T细胞因子抑制物结合成转录催化物，促进细胞增殖；激活FOXO转录因子，促进细胞休眠（见图）。
这些新发现引发了许多关于癌症发生过程中 -catenin作用的疑问。虽然这两个相反的过程对于癌细胞的影响机制尚不清晰，但Essers et al.已在一个结肠癌细胞系中发现了内源性 -catenin 和 FOXO4所形成的复合物。如果 -catenin的两种功能在前癌细胞谱系中都得到体现，那么，由 -catenin和FOXO反应而促成的细胞周期停滞可能会被其他基因的继发性突变阻止，从而导致肿瘤的形成。也许，调节β-catenin/T细胞因子和β-catenin/FOXO这两个反应之间的平衡会有助于使细胞周期停滞而不是继续分裂增殖。近期的一项研究明确显示，FOXO转录基因被乙酰化了，如果它被脱乙酰化，那么细胞的周期将会停止，细胞也会免于程序性死亡。.因此，如果T细胞因子、FOXO、 -catenin的修饰基因能起到平衡三者之间反应的作用，那么这将可能成为治疗癌症的手段。除了一些来自流行病学研究的证据证明抗氧化剂可以降低癌症的风险，这些新发现也暗示——激活氧化应激反应可能阻断细胞周期从而阻止癌细胞的增殖。这样一来，氧化应激反应不仅可能促进细胞的生存和长寿，还可能在癌症治疗中起到积极的作用。（完）
-catenin 依赖性的细胞增殖和周期停滞调控
β-catenin与FOXO转录因子结合使得细胞离开细胞周期进入停滞状态。氧化应激可以激活FOXO的这一功能，而胰岛素信号将起到抑制作用。β-catenin还可以通过与TCF转录因子结合促进细胞增殖。β-catenin的这两个相反的功能既可能引起癌细胞的扩散，又可以作为治疗癌症的一种手段被利用。
huifeng0516 (2014-10-10 17:19:22)
dream2013 (2014-10-10 17:19:42)
fangxiang (2014-10-10 17:20:07)
huifeng0516 (2014-10-10 17:20:35)
Wnt信号通路似乎是不知疲倦的，它活跃在无脊椎和脊椎动物发育过程中的许多时候。它广泛的影响和指导着许多发育过程，如体轴的形成、器官的发生、细胞的转移和干细胞的增殖。β-catenin这种细胞质蛋白是Wnt信号通路中的关键递质。Wnt信号分子与细胞表面受体的结合可以阻断蛋白质水解酶对β-catenin的降解。随后，β-catenin自由移动到细胞核中，在那里，它与T细胞因子（TCF,一个阻遏转录的蛋白家族）结合并使之转变为基因表达的催化剂（它结合叫做T细胞因子的转录阻遏蛋白家族，并使之转变为基因表达的激活因子）。Wnt信号系统的功能障碍可以导致β-catenin的非正常积累，而这正是诸如结肠癌、恶性黑色素瘤等常见恶性肿瘤的关键诱发因素。引人关注的是，β-catenin被认为通过作用于染色体的重构而影响肿瘤细胞的转移潜能,同时，它也是肿瘤细胞黏附性的关键因子。现在，在这期刊物的1181页，Essers et al.在其报告中指出了β-连锁蛋白所扮演的另一个角色。他通过证据有力的证明：β-连锁蛋白是FOXO翼状（具翼）螺旋转录因子的转录产物。FOXO家族成员通过在氧化压力下阻断细胞周期来维持哺乳动物细胞的生存。它们在延长模式生物的寿命方面同样起着作用。这样，β-catenin在癌症的发生以及动物发育过程中扮演的多种角色及其在细胞生存和长寿中的明显作用（因此，β-catenin与发育和癌症的各种可能的关联、以及细胞生存和长寿中的明显作用），让生物学家们为之惊叹。
关于β-catenin的最新研究进展来自于对线虫动物门（去掉动物门三个字）Caenorhabditis elegans.的研究。Essers et al.敏锐地发现，C. elegans的BAR-1（β-catenin的同族体）缺失的突变体在wnt信号通路以及dauer状态（状态改为幼虫好一些）的形成方面存在缺陷。Dauer是一种可逆的休眠状态，是应对饥饿、压力或高种群密度等不利条件的暂时反应。当环境重新变的有利于线虫生长时，它将会离开休眠状态而复苏。最近，dauer状态的形成方式受到了广泛的关注，因为如果线虫突变体在幼虫时dauer这种生命状态被促进,那么它们成为成体后，寿命将会被延长。由于FOXO基因家族的成员DAF-16在C. elegans 的dauer状态发育以及正常的长寿中都是必须的，Essers et al.提出了一个问题——BAR-1/ -catenin在DAF-16/FOXO的正常表达和履行功能中是否是必须的？正像其它哺乳动物FOXO基因家族成员一样，DAF-16受胰岛素样受体DAF-2的负调控。当DAF-2被激活时，它就会引发一个将DAF-16保留在核外的信号级联反应。DAF-2的功能缺失可以让DAF-16进入核，引发dauer状态，从而延长细胞寿命。Essers et al.发现这种情况的发生需要BAR-1/ -catenin 的参与。而且，BAR-1/ -catenin 的过表达将使dauer进入一种依赖DAF-16/FOXO的状态。BAR-1/ -catenin的功能缺失，就像DAF-16/FOXO的缺失一样，会缩短细胞寿命。这些功能基因组学研究表明DAF-16/FOXO的正常工作需要BAR-1/ -catenin的参与 。研究者们还发现，BAR-1/ -catenin与 DAF-16/FOXO结合将可能增大后者的活性。Essers et al.的进一步研究表明， -catenin的功能在哺乳动物中是保守不变的。在缺乏内源性 -catenin的哺乳动物细胞系中， -catenin和FOXO4的共同表达对转录报道基因的表达所产生的促进作用要显著高于FOXO4的单独作用。相似的，哺乳动物细胞的内源性 -catenin 的积累会促进FOXO-4介导的报道基因活化作用。这两种哺乳动物的蛋白相互结合并协同作用，就像是哺乳动物细胞中的一个复合物一样。
-catenin 依赖性的细胞增殖和周期停滞调控（的述评）
β-catenin与FOXO转录因子结合使得细胞离开细胞周期进入停滞状态。氧化应激可以激活FOXO的这一功能，而胰岛素信号将起到抑制作用。β-catenin还可以通过与TCF转录因子结合促进细胞增殖。β-catenin的这两个相反的功能既可能引起癌细胞的扩散（发展），又可以作为治疗癌症的一种手段被利用。
DAF-16和哺乳动物FOXO家族的其它成员在由高活性氧粒子（去掉粒子两个字，reactive oxygen species也就是ROS）引起的应激反应中被激活。这个氧化应激反应导致了超氧化物歧化酶的表达增加，从而除去了活性氧粒子。有趣的是，哺乳动物细胞中FOXO活化的另一个结果是细胞周期停滞并进入静止状态。在这个静止阶段中，活性氧粒子造成的损伤被减小，细胞的生存得以维持(这种非增殖状态限制活性氧的损伤，从而有利于细胞的生存)。这个发生在哺乳动物细胞周期中的反应可能与C. elegans中dauer状态的形成（dauer幼虫）有（相）关，因为它们都引起了生理停滞。Essers et al. 提供了清晰的证据证明，无论是蠕虫及哺乳动物细胞中FOXO介导的超氧化物歧化酶的表达，还是哺乳动物细胞中FOXO介导的细胞周期停滞，都需要 -catenin的参与。这样一来，我们应注意到（因此，值得关注的是）， -catenin 参与了（seemingly看起来）两个反向的过程——（改为“：”）在发育和肿瘤发生过程中与T细胞因子抑制物结合成转录催化物，促进细胞增殖（在发育和肿瘤发生过程中将转录抑制物T细胞因子转变为转录激活因子，促进细胞增殖）；激活FOXO转录因子，促进细胞休眠（见图）。
这些新发现引发了许多关于癌症发生过程中 -catenin作用的疑问（intriguing questions有趣问题）。虽然这两个相反的过程对于癌细胞的影响机制尚不清晰，但Essers et al.已在一个结肠癌细胞系中发现了内源性 -catenin 和 FOXO4所形成的复合物。如果 -catenin的两种功能在前癌细胞谱系中都得到体现，那么，由 -catenin和FOXO反应而促成的细胞周期停滞可能会被其他基因的继发性突变阻止，从而导致肿瘤的形成。也许，调节β-catenin/T细胞因子和β-catenin/FOXO这两个反应（相互作用）之间的平衡会有助于使细胞周期停滞而不是继续分裂增殖。近期的一项研究明确显示（实际上，近期的一项研究表明），FOXO转录基因被乙酰化了，如果它被脱乙酰化，那么细胞的周期将会停止，细胞也会免于程序性死亡。.因此，如果T细胞因子、FOXO、 -catenin的修饰基因能起到平衡三者之间反应的作用，那么这将可能成为治疗癌症的手段（T细胞因子、FOXO和 -catenin的修饰因子Modifiers将可能是治疗癌症的线索，这些修饰因子能够调节三者之间相互关系的平衡，从而促进细胞静止）。除了（令人好奇的是，尽管）一些来自流行病学研究的证据证明抗氧化剂可以降低癌症的风险，这些新发现也暗示——激活氧化应激反应可能阻断细胞周期从而阻止癌细胞的增殖。这样一来，氧化应激反应不仅可能促进细胞的生存和长寿，还可能在癌症治疗中起到积极的作用。
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