先天性心脏病的遗传机制新见解

格莱斯顿研究所的科学家们已经鉴定出一种精细调节机制，通过此机制胎儿心肌发育成健康、成形的搏动心脏--提供了先天性心脏病遗传原因的新见解，为将来某天打开一条开发抗这种慢性、潜在致命性疾病治疗方法的大门。



在一篇在线发表于Nature  Genetics上的论文中，格莱斯顿高级研究员Benoit  Bruneau博士实验室的研究人员描述了Ezh  2和Six1这两个基因在胚胎心脏发育中的作用，同时也揭示了胚胎心脏形成的遗传基础在随后的生活中如何具有深远的健康后果。



本研究强调了被称为\"表观遗传学\"的生物学过程的新兴的重要性，在这个过程中一个发育早期继承自细胞或机体的遗传改变有长期的影响。表观遗传学在心脏发育中有特殊意义，因为胎儿发育中基因的不正确激活可能会导致成年后的先天性心脏病。



\"美国大约130万儿童和成年人患先天性心脏病--需要每日给药治疗、手术、一些人还需心脏移植\"，  Bruneau博士说，他是格莱斯顿研究所所附属的旧金山加利福尼亚大学的一个儿科教授。\"心脏发育的表观遗传调节的理解有一天将会把我们向改善这些人生活的方向带近。\"



在健康心脏发育期间的特定时间，Ezh2充当\"主调节器\"的角色，关闭不再需要或必需保持关闭的基因。以前，焦点一直放在正常心脏发育期间哪些基因处于打开状态。但在本文中，Bruneau博士，连同格莱斯顿研究所博士后学者Paul  Delgado-Olguin博士一起，调查研究哪些基因必须保持关闭以确保一个健康心脏的发育。



在实验室的实验中，Bruneau博士和Delgado-Olguin博士在不同发育阶段从小鼠中删除Ezh2，监测任何遗传或生理变化并与Ezh2基因保持完整的小鼠进行比较。令人惊讶的是，无Ezh2的小鼠在子宫中正常发育。直到出生后，他们才开始出现问题。他们的心脏扩大和虚弱，无法有效地泵血。扩大的心脏是心肌病的一个标志性特征，它是每年折磨着成千上万儿童的一种先天性心脏疾病形式，唯一表现可能是猝死。



进一步分析显示，Six1在心脏发育期间通常只开放一个短暂时期，然后Ezh2将其永久关闭。但是，如果没有Ezh  2作为调节器，Six1仍然处于打开状态--导致以后生活中的心脏问题。



\"当Six1在Ezh2缺陷小鼠中太长时间处于活跃状态，它会提高心肌细胞中不该被激活的其他基因的活性--如形成骨骼肌的基因\"，  Delgado-Olguin博士说，\"小鼠心脏的扩张和增厚心随着时间推移最终导致心力衰竭。\"



这一突破可能帮助研究人员改善他们对先天性心脏病遗传原因的理解，同时也指出了潜在疗法的道路。例如，一类称为扩张型心肌病的先天性心脏疾病由Eya4突变引起，这也是心脏中一个受Ezh2调节基因的基因。



\"Six1只是许多受Ezh2调节的基因之一，它们是心脏发育至关重要的基因\"，  Bruneau博士说，\"我们的下一个目标是找出Ezh2究竟如何调节其他基因，以便我们能开始开发一个关于心脏如何变成心脏的完整的基因组蓝图。\"