FAN1诠释DNA损伤修复机制

2010年7月29日，浙江大学生命科学研究院的黄俊教授研究团队在DNA 损伤修复领域有了重大发现。DNA交联损伤的检测和修复主要由一组FA (Fanconi anemia)蛋白来完成。FA蛋白得名于一种罕有的常染色体遗传病：范可尼贫血症，在范可尼贫血症的病人中FA蛋白以各种突变体形式存在，因而导致DNA交联损伤无法得到修复。患有范可尼贫血症的病人会在年幼时发病，出现严重的再生障碍性贫血症状，癌症，以及多发性先天畸形。FA蛋白包括分别由FANC-A，B，C，E，F，G，L和M组成的FA核心复合体以及FANCI和FANCD2组成的ID复合体。在DNA交联损伤产生后，FA核心复合体被上游的蛋白激酶ATR所激活，从而单泛素化底物FANCI和FANCD2。


图片来源：浙江大学

一直以来，科学家们认为修饰后的ID复合物可能通过招募特定的关键蛋白，完成对交联处DNA的识别和核苷酸的切除，从而得到适合重组修复的DNA底物。然而，对这一重要的DNA损伤修复信号通路的研究却因为这一关键蛋白的缺失而停滞不前。

在黄俊教授和美国M.D.安德森癌症中心陈俊杰教授科研团队合作的这篇论文中，这一被DNA损伤修复领域研究者们期待已久的关键蛋白得到了功能和机制的诠释。

研究结果表明，被命名为 FAN1（Fanconi anemia-associated nuclease 1）的蛋白同时具有泛素结合活性的锌指结构域以及核酸酶内切酶结构域，通过与泛素分子的直接相互作用，FAN1被活化的ID复合体招募到DNA交联损伤位点，并通过其内切核酸酶的活性对损伤位点进行剪切，从而得到适合重组修复的DNA底物。用SiRNA对FAN1的表达进行阻断后，细胞表现出对引起DNA双链间交联的药物如MMC极度敏感, 这一现象与范可尼贫血症病人体内的FA蛋白突变细胞完全一致，进一步证明了FAN1在FA信号通路中关键作用。这一研究成果填补了DNA交联损伤修复通路遗留的一个最大空缺，并为范可尼贫血病人的诊断和治疗提供了一个新的分子靶标。

几乎与此同时，生物学顶级刊物Cell以及Molecular Cell上三篇研究论文也分别独立报道了这一FA通路中的关键因子FAN1。这些研究论文分别从不同的侧面阐述了FAN1的重要功能及作用机制，其重要性已经得到了相关领域研究人员的广泛关注。7月30日的Molecular Cell就专门拟文对这一重要研究成果进行了评述。