中国科学家发现一新型抗肿瘤活性物质

　　　中国科学院上海药物研究所丁健课题组与华东理工学院钱旭红、徐玉芳课题组合作，通过合理的药物设计和结构优化，发现了类新型的基于苊并[1，2-b]吡咯母体的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）选择性小分子抑该研究首次发现FGFR1苊并[1，2-b]吡咯衍生物的抗作用靶点，相关成果发表在最新一期的美国《药物化学杂志》（《Journal of Medicinal Chemistry》）上。



　　据介绍，本系列化合物的体8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈具有合成方法简单、易于衍生的优点。从发现至今年间，8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已经应用于离子识别、生物分子成像、肿瘤诊断以及肿瘤治疗等领域，表现出较强的体外抗肿瘤活性以及靶标样性。8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位发生芳香亲核氢取代反应，被N、O、S等亲核试剂取代。因其易于合成及衍生，以及具有显著的体外抗肿瘤活性，该类化合物表现出良好的开发前景和应用价值。



　　分子水平研究结果显示，部分化合物具有较强FGFR1抑制活性，并且表现出良好的构效关系；计算机模拟分子对接结果表明，高活性化合物能与FGFR1的ATP位点结合，从而发挥其FGFR抑制作用。细胞水平研究结果显示，该类化合物在FGFR1高表达肿瘤细胞株中表现的增殖抑制活性与其对FGFR1抑制活性呈正相关，IC50值在微摩尔水平甚至低于1微摩尔。



　　目前，研究人员继续合作，选择高活性FGFR1抑制剂，深入开展抗肿瘤作用及其机制研究；同时进一步进行化合物结构修饰，以期得到活性高、且毒性较低的候选FGFR1小分子抑制剂。



　　该项目得到国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委项目及上海市化学生物学重点实验室项目的资助。



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　　FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。(