Nat Rev Micro：调节氧化效应促进细菌耐药性

近日，国际著名杂志Nature Reviews Microbiology在线刊登了一篇关于细菌耐药性的评论文章“Antimicrobials: Promoting tolerance。”，遗传易感性细菌中的抗生素耐受性对于传染性疾病的治疗提出了一个大问题，并给出了耐药菌株的一个来源。

当细菌急需营养时，就像在一次感染的环境中经常发生的那样，它们会停止生长，并耐受几乎所有可能出现的抗生素。人们曾经设想，这是由于在非生长细胞中的抗生素靶点的休止状态。然而由营养饥饿导致的生长抑制与一系列生理变化有关。Nguyen等人力图调查这些挨饿导致的变化中的一个——应急反应——在抗生素耐受性中的潜在作用。应急反应在信号素鸟苷五磷酸盐和鸟苷四磷酸((p)ppGpp)的生产过程中被激活，它们由relA和spoT基因产物所合成，并能够调节一系列基因的表达。作者发现，绿脓杆菌的一个菌株中的relA和spoT的破坏消除了作为对饥饿的响应的(p)ppGpp的生产，与野生型细胞相比，这与氧氟沙星耐受性水平的戏剧性减少相对应，尽管实际上这两种菌株的生长都受到抑制。类似的耐受性减少还被发现于具有不同作用机制的4种其他的抗生素中，表明是应急反应而不是生长抑制在抗生素耐受性中扮演了一个角色。此外，应急反应的失活在实验传染病中改进了结果，并消除了抗生素抵抗克隆的出现。

最近的研究表明，由羟基自由基（OH.）的产生而导致的氧化压力作为一种共同的机制使得抗生素作用导致细菌细胞死亡。相应地，由于前体氧化剂4-羟基-2-alkylquinolones（HAQs）产量的增加，Nguyen等人在relA spoT突变菌株中观察到高水平的OH.。有趣的是，野生型细胞中增加的HAQ水平对于抗生素易感性只有很小的影响，导致作者开始调查是否relA spoT菌株也有受损的抗氧化防御系统。他们发现，除了增加的HAQ水平，relA spoT还具有减少的过氧化氢酶以及超氧化物歧化酶水平，意味着由于更大的OH.水平以及受损的抗氧化防御系统，应急反应的破坏导致抗生素耐受性的降低。

通过产生一氧化氮（NO）——起到了一种信号分子或气体递质的作用，细菌也能够保护自身对抗由抗生素调节的氧化压力。硫化氢已知在哺乳动物系统中起到了气体递质的作用，尽管在细菌中，硫化氢产物被认为仅仅是一种硫新陈代谢的副产品。有趣的是，合成硫化氢的哺乳动物酶的直系同源在大多数细菌基因组中也能够被找到，导致Shatalin等人开始研究可能的生理机能。他们在4种临床相关并且进化遥远的细菌病原体中使硫化氢合成基因失活，并利用表型微阵列来分析由此产生的菌株。这些菌株在生长上表现出来很少甚至没有影响，但是对抗生素导致的氧化压力却更为敏感。此外，NO水平的增加在这些突变体中被发现，反之硫化氢水平的增加则在NO生物合成突变体中被发现，这表明内生的硫化氢和NO通过担当抗氧化剂的作用而协同赋予了耐药性。

总体而言，这些论文提供了相关机制的重要视点，即通过调控产生的氧化效应，细菌能够耐受抗生素。这项工作还提供了新的潜在治疗途径，即通过可能的增加效力以及延长我们正在减少的抗生素兵器库的保质期。