Cell：揭示染色质调节蛋白特异性组合调控染色质活性

在人类基因组序列首次发布10年之后，研究人员发现关于影响基因功能的机制的新线索。Bradley Bernstein和Aviv Regev领导的研究小组集中研究染色质---与DNA相结合的促进基因表达的非基因物质---和协调染色质活性的特异性调节物，其中Bradley Bernstein是马萨诸塞州总医院和哈佛医学院病理学副教授，也是布洛德研究所(Broad Institute)的准会员，而Aviv Regev是布洛德研究所核心成员，也是麻省理工学院副教授。布洛德研究所表观基因组计划(Epigenomics Program)经理Charles Epstein解释道，“我们知道很多不同的染色质调节物指导染色质结构和活性。”但是这些这些调节物如何操作的细节人们一直不清楚。

根据2011年12月23日发表在《细胞》杂志上的一篇研究论文，研究小组发现染色质调节蛋白的特异性组合控制比较重要的染色质活性，比如组蛋白修饰。组蛋白是组成染色质的非基因物质的一部分。通过修饰这些蛋白，染色质影响内在的DNA遗传密码如何翻译。

共同第一作者Alon Goren是马萨诸塞州总医院和布洛德研究所的一名博士后，他说，“我们想发现一种方法来研究调节染色质的蛋白因子组合”。过去十年以来，研究人员已发现大量关于组蛋白修饰及其对染色质影响的重要性的新信息。科学家们已经在很多细胞类型中证实组蛋白修饰与基因、蛋白和酶调节之间存在广泛关联。Goren补充道，“但是我们对增加、移除和维持这些组蛋白修饰的我们称作染色质调节物的蛋白因子和复合物的认识仍然不深。这篇研究展示了一种系统性方法来理解它们在染色质调节上的功能。”

通过设计一种新技术ChIP-string，即将一种研究染色质的标准方法即染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation, ChIP)和Nanostring公司nCounter分析系统(Nanostring nCounter Analysis System)平台结合在一起用于研究基因表达，研究小组开发出一种筛选方法在两种不同细胞类型中研究染色质调节物。共同第一作者Oren Ram是 Bernstein实验室的一名博士后，他补充道，“这种方法允许我们以一种非常强有力和有组织的方式了解到在两种人细胞类型---一种癌细胞系和胚胎干细胞中30种染色质调节物是如何工作的。通过这种方式，我们了解到很多关于它们的组装和它们彼此间关联方式的信息。”

特别地，研究小组发现染色质调节物以模块(module)或成组的方式一起运作。在癌细胞系中，他们检测到6个不同的模块，而且在每个模块内发现双功能性(bifunctionality)：特定激活物和抑制物一起在运转，就像是齿轮相互啮合在一起。Goren解释道，“我们发现染色质调节区域中的这种模块性和双功能性。我们认为这有助于细胞进行微调调控，就像精致刻度盘一样，能够按照需要进行调节。”

再者，研究人员观察到统计学证据：同样的调节物能够参与到不同组中或或者说将不同组连接在一起。这本质上不是物理结合(physical association)---尽管可能也存在---，而是人们要理解调节物能够根据它们的功能加入到很多不同的组。一些结合是非常强的，而其他的结合则是比较弱的。Goren说，“根据复合物中调节物的不同，它的活性可能也是不同的。这有点类似于告诉我谁是你的朋友，而我则告诉为了谋生该做什么。”

展望未来，研究小组希望根据染色质调节物活性的类型预测组蛋白修饰模式。通过利用RNAi技术，他们将研究移除一个染色质-调节物模块中一个组分的影响。Epstein补充到，“这将允许我们从功能上理解当干扰特定染色质调节物时会发生什么。”

如今大量的癌症基因组研究正发现特定染色质调节物发生突变。提出在癌症治疗中使用染色质调节物--所谓表观遗传调节物---的抑制物的观点也是非常令人振奋的。Epstein说，“我们的论文为研究染色质调节复杂性打开一片新天地。通过详细描述这种复杂性，我们希望在癌症中特异性突变和这是否可能产生更好的诊断和治疗方法方面获得新的启示。”