发现胰岛素和营养物阻止果蝇血干细胞分化

来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员证实在果蝇(Drosophila)中，胰岛素和营养物阻止血干细胞分化为成熟的血细胞。这一发现对于科学家研究人饮食变化导致的炎症反应和血液发育产生影响。相关研究结果于2012年3月11日发表在《自然-细胞生物学》期刊上。


对成年果蝇而言，除了当需要创建血液供应时之外，阻止血干细胞或者祖细胞分化为血细胞是非常重要的。


论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和伊迪特-布罗德再生医学和干细胞研究中心(Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA)研究员和加州大学洛杉矶分校生命科学学院分子、细胞和发育生物学部门主席和教授Utpal Banerjee说，这项研究发现血干细胞接收胰岛素和营养因子传达的系统信号---在此项研究中这种信号指的是必需氨基酸---，从而有助于它们维持“干性(stemness，即保持干细胞状态)”。


“我们期待这项研究将促进科学家进一步探究哺乳动物血干细胞可能直接利用的信号检测机制”，Banerjee说，“鉴于患有II型糖尿病和其他代谢疾病的病人表现出慢性炎症和髓样细胞(myeloid cell )积累的症状，这些研究将可能加深人们对这些症状的了解。”


对果蝇而言，它的脑部类似于人体内制造胰岛素的胰腺，而且能够产生胰岛素信号。Banerjee实验室博士后研究员和论文第一作者Ji Won Shim说，当果蝇血液存在必需氨基酸时，血干细胞摄取胰岛素。


Shim研究的果蝇处于幼虫发育阶段。为了观察在这一阶段血干细胞发生什么，Shim将幼虫(通常吃发酵粉和玉米粉)放入没有食物的罐子里，并且一放就是24小时。随后，她利用一种特异性的化学标记使得果蝇血干细胞在共聚焦显微镜下可见，从而来检验这些干细胞是否存在。


“一旦果蝇挨饿而且收不到胰岛素和营养分子传达的信号，那么所有的干细胞因全部发生分化而消失掉”，Shim说，“留下的都是已分化的成熟血细胞。这种类型的机制还没在哺乳动物或人类中鉴定到，因此观察是否也有类似机制发挥作用将是比较吸引人的。”


Shim说，在果蝇中，存在的唯一成熟血细胞就是髓样细胞。糖尿病患者有很多激活的髓样细胞，而且这些细胞可能导致疾病症状产生。髓样细胞异常激活和代谢异常可能在糖尿病中发挥着关键性的作用。


“代谢调控和免疫应答高度整合在一起，彼此相互依赖才能正确地发挥作用。两种代谢疾病即II型糖尿病和肥胖症与慢性炎症紧密地关联在一起，而慢性炎症是由血细胞的异常激活所引发的”，Shim说，“然而，没有人对血干细胞和代谢变化之间的联系作过系统性研究。我们的研究着重指出髓系血干细胞和代谢破坏存在潜在性的联系。”


接下来，Banerjee 和他的研究小组将寻找其他的潜在性地控制果蝇血干细胞的系统信号分子。


“众所周知，哺乳动物代谢紊乱导致血液系统产生异常的炎症反应。然而，代谢应激(metabolic stress)如何影响血细胞发育仍然是个谜”，论文中写道，“这里，我们发现让果蝇幼虫挨饿导致血细胞表型产生。最为显著的效果就是在因为挨饿而受影响的时间里和细胞中血干细胞加速分化为成熟血细胞。”  


近日来自加州大学洛杉矶分校的干细胞研究人员在新研究中发现胰岛素和营养可以阻碍果蝇中的造血干细胞分化为成熟血细胞。这一研究发现表明应对应饮食的变化来研究人体的炎症反应和血液形成机制。相关研究论文发表在3月11日的《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。

阻止造血干细胞或祖细胞分化成血细胞非常的重要，因为它们需要保留为成体果蝇提供血供。“该研究发现当造血干细胞接受到来自胰岛素和营养因子必需氨基酸的系统信号后，可帮助它们维持干性（stemness），”文章的资深作者Utpal Banerjee说。 Banerjee现为加州大学洛杉矶分校下属布罗德夫妇再生医学及干细胞研究中心研究院研究院、生命科学院分子、细胞和发育生物学系教授及主任。

Banerjee说：“我期望本研究将推动更深入地研究哺乳动物造血细胞潜在直接信号传感机制。这样的研究将可能使人们对II型糖尿病和其他代谢紊乱疾病患者的慢性炎症及髓样细胞累积症状获得新的认识。”

文章的第一作者、Banerjee实验室博士后工作人员Ji Won Shim说，果蝇的胰岛素信号来自于大脑，这一器官与人类的胰腺相似均能生成胰岛素。造血干细胞摄取的胰岛素就是果蝇食物中的氨基酸类化合物。

Shim对处于发育幼虫期的果蝇展开了研究。为了看到发生在造血干细胞的事件，Shim将果蝇幼虫放置到没有食物的罐子里，饥饿24小时。随后，她利用特异性的化学标记物在共聚焦显微镜下观测了造血干细胞的情况。

Shim 说：“我们发现果蝇在挨饿或接受不到胰岛素和营养信号时，所有的造血干细胞便消失了，剩下的全部是分化的成熟血细胞。这种机制从未在哺乳动物或人类中得到确定，看看是否有相似的机制发挥作用将会是一件非常有趣的事情。”

在果蝇中，唯一成熟的血细胞就是髓系细胞。糖尿病患者体内有着大量激活的髓系细胞，有可能是导致疾病症状的重要原因。或许髓系细胞的异常激活和异常代谢在糖尿病中发挥了重要的作用。

Shim 说：“代谢调控和免疫应答高度整合是为了借助彼此准确地发挥功能。II型糖尿病和肥胖症两种代谢疾病均与血细胞异常激活诱导的慢性炎症紧密相关。然而此前一直未对造血干细胞和代谢改变之间的联系进行系统研究。我们的研究突出阐明了髓系造血干细胞与代谢紊乱之间的潜在联系。

在进一步的研究中，Banerjee和他的研究小组正在致力寻找在果蝇中有可能参与调控了造血干细胞的其他系统信号分子。

研究人员表示，众所周知，哺乳动物代谢功能障碍会引起血液系统异常的炎症反应。不过，对于代谢性应激如何影响血细胞发育还并不清楚。他们发现饥饿果蝇幼虫可导致血细胞表型。最显著的效应是加速了血细胞分化从时间和数量上对细胞造成了影响。